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冻干工艺优化方法之退火工艺设计(二)

时间:2021-10-29 点击次数:1229

#01

退火工艺参数的设计:

依据预冻过程和退火的原理可知,退火涉及三个关键工艺参数:退火温度,退火维持时间,退火后降温时间。

根据热力学原理,退火温度应高于最大浓缩液玻璃化转变温度(temperature of vitreoustransformation) Tg’,因为只有高于此温度时,已固化的非晶相才会回复成溶液状态,促进非晶态溶液中的水和其他物质重新结晶。有的文献认为应小于或等于共熔温度,因为在此温度才更有利于重结晶,而有的重结晶现象可以直接在热分析图谱中直接看到。因此DSC热分析是研究退火条件的重要手段。

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甘露醇/蛋白溶液DSC分析曲线

退火维持时间,应该由溶质的结晶性质,退火的温度和装载高度等诸多因素决定,因此目前还没有合适的数学模型。

#02

退火的意义:

退火能够促进结晶增长,扩大升华孔道,减小升华阻力,缩短冻干时间,并且容易获得优雅的外观。有实验研究表明,2%甘露醇冻干后的横截面,在-3℃退火4小时后,孔径由原来90μm变成了120m孔,初次干燥时间由1030min减小到790min。(以下两组照片能明显看出不同预冻速率冻干后粉饼区别)

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初次冻结过程由于成核温度的差异产生不同的晶粒形态和大小,从而使升华干燥不均匀,退火过程中的重结晶可减小这种差异,使产品更加均一。

退火过程能够释放出非晶态中可结晶物,提高非晶相Tg’,如甘氨酸和蔗糖(1:1)配方在-20°℃下退火,可使甘氨酸结晶析出,产品的Tg’由-44℃升高至-33℃,而且充足的结晶性骨架可以保证粉饼即使在高于Tg’的温度进行初次干燥,依然能维持良好的外观,这样就能大大提高允许的干燥温度,缩短冻干周期。

退火过程能够释放出非晶态中的水分,使其重结晶,而使解析干燥变得容易。同时使冻干粉Tg升高,从而提高稳定性。但是需要注意的是,退火过程会造成冷冻浓缩液相分离,浓缩液中蛋白质在固液界面处可能发生变性。

总结


应用QbD的理念,在设计冻干工艺过程中,预冻阶段是否退火及退火工艺参数的是必须要考虑的内容,可以通过溶质的性质,装填体积等信息及DSC热分析,电镜扫描等检测结果进行综合考虑。一个经过良好设计的退火工艺不仅能大大缩短冻干周期,而且能够提高冻干粉的稳定性。


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