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脂质体药物冻干(一)

更新时间:2023-10-12 点击次数:358

脂质体是由脂质双分子层组成的、内部为水相的闭合囊泡,具有生物膜的功能和特性。自20世纪60 年代中期被命名以来,在推动生物膜的研究进展中,起着非常重要的作用,进入20世纪70 年代,它开始作为药物等多种分子的载休,尝试用做临床诊断、治疗的研究。20世纪80年代它进人了新型的生物工程领域,给市场提供了实用的脂质体产品。近20年来,对载药脂质体在药物传递系统中的研究有了较迅速的发展,已将脂质体用做抗癌药物的靶向载体,皮肤局部给药的载体,以及用做化妆品的添加剂。

也有人称脂质体为类脂小球或液晶微囊。类脂双分子层厚度约4nm。根据脂质体所包含类脂质双分子层的层数,脂质体可分为单室脂质体和多室脂质体。含有单一双分子层的泡囊称为单室脂质体或小单室脂质体,粒径约 0.02~0.08μm;大单室脂质体为单层大泡囊,粒径在0.1~1μm之间;含有多层双分子层的泡囊称为多室脂质体,粒径在1~5μm之间。

液态的脂质体是一种混悬液乳剂,在贮存过程中可能发生化学和物理的变化,如磷脂会氧化和水解,生成短链的磷脂,并在膜中形成具有溶解性的衍生物;同时由于温度、光线等影响产生乳析、凝聚、融合、粒径变大等现象。为了延长贮存期,使脂质体物理、化学稳定性增加,可用冷冻干燥方法,把脂质体悬浮液制成冻干品。

1978年 Vanleberghe 等报道采用冷冻干燥法提高脂质体的贮存稳定性。制成冻干脂质体可显著降低磷脂和药物的水解和氧化速度,同时,冻干保护剂也保持了脂质体膜结构的完整性,克服脂质体聚集、融合及药物渗漏等不稳定因素,显著提高贮存稳定性。目前,该法已成为较有前途的改善脂质体制剂长期稳定性的方法之一。脂质体冷冻干燥包括3个过程,即预冻、初步干燥及二次干燥。冻干脂质体可直接作为固体剂型如喷雾剂使用,也可用水或其他适宜溶媒水化重建成脂质体混悬液后使用。但预冻、干燥和复水等过程均不利于脂质体结构和功能的稳定。在冻干过程中,冰晶的形成、渗透压的改变、相分离及相转变等因素均可导致脂质体膜折叠、融合、破裂及药物渗漏。如在冻干前加人适宜的冻干保护剂,采用适当的工艺,则可大大减轻甚至消除冻干对脂质体的破坏,复水后脂质体的形态、粒径及包封率等均无显著变化。

脂质体在冷冻干燥过程中损伤是不可避免的,特别在冻结过程中,冰晶的生长将损伤脂质体囊泡,从而影响冻干脂质体的质量。为了提高冻干品的质量,首先必须减少冻结过程中的冷冻损伤。一般而言,脂质体只有当悬浮物冻结在水的玻璃相中时,才能被冻结而不损坏。这要求加入冻干保护剂,例如甘露醇、葡聚糖、海藻糖等;还要求快速冻结 (例如用液氮以10℃/min 的速度降温)。


实验装置


图6-13为实验装置示意图,主要由三部分组成:实验段 (如图 6-14所示)、低温显镜系统;摄录像及计算机数据采集系统。

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氮气瓶中的高压氮气经减压阀减压后,经置于液氮中的换热器冷却;当冷却的氮气拂过样品表面时、使样品降温冻结。通过调节氮气的流量可以获得不同的降温速率,由低温显微镜和摄录像机得到样品在不同降温速率下的结晶过程图像。试验样品被放置于二层载玻片之间,这样保证被冻结的试样厚度均匀,当低温氮气吹过上层载玻片表面时,试样即被降温而冻结、整个过程由摄像机捕捉并由录像机记录、电视机播放。同时利用贴在上层载玻片面上的热电偶可以得到相应的温度和降温速率。

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实验段如图 6-14 所示。矩形框架由胶木材料加工制成,其上下两面是由光学玻璃构成以保证光束的通过。将样品置于载玻片上,盖上另一块载玻片,以防止样品被吹走,然后将其放于实验段中。在两块载玻片之间垫有直径为 0.05mm 的康铜丝(图6-15),从而使载玻片之间形成一层均匀的厚度为 0.05mm 的样品薄膜。





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