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四环冻干机—真空冷冻干燥特性参数测量与分析(七)

更新时间:2023-03-02 点击次数:343

4.5.2 冻干产品的质量及其变化

假设冻干本身是在较优条件下进行的,而且在冻干过程结束时产品达到了预期的质量,冻干产品在存储过程,其质量变化至少受三个因素的影响:残余水分,存储温度及混合在包装袋里的气体。与其中一种因素有关的或在更多情况下与三种因素都有关的变化可分成以下四种情况:

①在与水分子的重组过程发生的变化和/或溶解性;

②干燥产品的化学反应;

③产品生物-医学活性的恶化;

④产品物理结构的变化,例如:由非晶形转变为部分或全部晶体结构的形式。

通常发生的变化可由这几种变化中的某几种解释。下面给出了几个典型例子。

Liu和Langer证明BSA,卵清蛋白、葡萄糖、氧化酶和β—乳球蛋白在37℃时溶解性迅速减小,并且如果在已干产品中加入了30%(质量分数)生理盐水缓冲液,则在24h内97%的产品将变为非溶解性的。由于水分而引起的聚集归因于分子间的S一S键。对于给定的白蛋白,如果RM为优值则可减少聚集。

Zhang等人研究了在keratonocyte增长因子(KGF)重组过程重组介质对形成聚集的影响。若干添加剂可使聚集明显地减小,调节重组介质离子的强度发现也有类似的作用。优化重组条件可增加蛋白质可溶性的恢复;对于KGF,蛋白质溶解性的恢复与本身的、单节显性的组成有关。此外,Zhang等人还发现当用纯水重组时,白细胞素-2(Ⅰ)和核糖核酸酶(Ⅱ)在+45℃的温度下存储时聚集相当大。如果在重组水中加入肝磷脂或磷酸盐可明显减少聚集的长度。Shalaev等人研究了在RM<0.1%时,非晶形蔗糖对葡萄糖和果糖酸性催化转化作用。即使RH=0.1%,在50℃冻干蔗糖时,例如带有柠檬酸,也得经受酸催化转化,作者得出的结论是冻干带有蔗糖的酸性物质即使是RM很低也会产生能够进一步和其他成分起反应的物质。

Yoshika等人利用ONMR光错学研究了在存储过程中β-牛乳糖间的反应和水的迁移率有关。水分的增加也使自旋-晶格弛缓时间T₁增加,相互之间的反应与T的关系比pH值的关系还要紧密。设想可能是水的增加使酶周围的水的迁移增加,从而使酶的反应增加。带有少量水的冻干样品,也表现出比根据pH值和水的迁移率估计的还要快的反应速度,这可能是由冻干时所用的添加剂盐引起的。Yoshika等人也使用了NMR光谱学,但用的是¹H自旋-自旋独缓时间T₂。测得BSA和γ-血球素的T是随水合程度而变化的。冻干的BSA和BGG如果水分超过大约0.2%(g/g)蛋白质,则对聚集变得敏感。蛋白质质子的T在水分较低时就开始增加,且随水分的增加聚集也紧跟着增加。对于冻干的BGG,在水分>0.5g/g蛋白质时蛋白质质子的聚集和T都将减小。

Vromans和Schalks利用非晶形研究了水敏性药品的稳定性。在制剂中其分解主要取决于水的活度αW,而不是水分的多少。赋形剂的玻璃化不仅有低温保护作用,而且起稳定作用。Cleland等人发现当蔗糖和蛋白质具有适当的分子比率时,在40可稳定保存人类单克隆抗体重组细胞(ruhMAb HER2)33个月。360:1的摩尔比率可成功地稳定蛋白质。这比通常的制剂中所用的等渗浓度低34倍。Souillac等人比较了冻干和物理混合的h-Dnase、rh-GH和rH-IGF-1和甘露醇、蔗糖、海藻糖和右旋糖苷的焓。对物理混合物,发现焓与蛋白质的百分含量呈线性关系;对冻干的混合物此关系是非线性的。作者得出的结论是在冻干的混合物中蛋白质和碳水混合物之间会直接发生反应。

Hsu等人发现已包装的产品也有可能发生分解。设想冻干结束时只具有单分子层的水,且不是均匀分布的,但是在有些位置分子可能连成串。在干燥和存储过程这些水提供保护以防止变性。这点是由基因技术产生的两种产品证明的:太少的水,比单分子层还少,造成tPA和高铁血红蛋白在物理上的不稳定,然而较高含量的水却导致存储过程生物上的不稳定。

To和Flink以及van Scoik和Carstensen阐述了四种变化的例子:依To和FIink的观点,非晶形到晶体的转变或者是因为存储温度T(T>TC)太高,或者是因为吸收了水。(注:较多的水增加了非晶形固体的流动性,促进了晶体的成核和增长)。

Van Scoik和Carstensen交流了他们关于蔗糖晶体成核和增长的经验。讨论了温度和残余水分这两个成核参数,建议用添加剂可停止、延缓或加速成核。用来清洗装有小瓶的干燥室的气体和加入产品的包装袋里的气体的影响尚且不清楚。只是氧气在多数情况下被排除。Spiess建议用干空气存储花椰菜和蓝莓,然而胡萝卜和辣椒粉应该存储在氧气含量<0.1mgO₂/g干物质的气体中。对于药品,病毒或细菌,无法给出普遍的建议,由于CPA、添加剂的结构、缓冲剂的影响都应考虑。

所有气体的纯度也应该做详细说明,由于一定量的杂质对存储特性有可能起决定性的作用,例如从瓶塞中解吸出的气体。Greiff和Rightsel证明流行性感冒病毒在没有CPA的情况下当RM为1.6%时在氨中的传染性保持得非常好。如果使用通常的存储温度,在氩中,传染性减小大约10倍,在氧气中减小20多倍。Corveleyn和Remon冻干了两种不同的包含25mg二氢氯噻的药片制剂。药品用PVC/铝塑包装、聚偏二氯乙烯(PVDC)/铝塑包装、带干燥剂的密闭容器和非密闭容器在60℃以三种RH,45、60和85%存储。一个月后,除了包装在PVDC/铝塑包装中的药片以外,其余药RM都由2.7%增加到6.8%。水分为7.2%的制剂崩塌。PVDC/铝塑包装中药片的水分的增加或减少非常慢。用于包装冻干药片的材料没有一种能阻止水分的吸收和结构的崩塌。


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